La storia del palazzo ha origine nel 1550 con il cardinale Girolamo Capodiferro che ne ordinò la costruzione e la realizzazione della splendida decorazione della facciata e del cortile, opere rispettivamente di Giulio Merisi da Caravaggio e Giulio Mazzoni.  Nel 1632 il palazzo passò a Bernardino Spada che abbellì ulteriormente l’edificio, facendo realizzare nel giardino segreto la celebre Galleria Prospettica (che vedremo da vicino), opera del Borromini, assoluta meraviglia dell'inganno prospettico. Le sale del piano nobile conservano ancora intatta la quadreria pittorica creata nel Seicento da Bernardino e Fabrizio Spada, grandi mecenati e collezionisti. Si possono ammirare celebri quadri di grandi maestri italiani quali Guido Reni, Guercino, Andrea del Sarto, Annibale Carracci, Amico Aspertini, Tiziano, Baciccia e Benefial.